ผู้ผลิตยามีความรับผิดชอบ ไม่เพียงแต่ทำการตลาดหรือตามจรรยาบรรณ แต่ยังรวมถึงด้านกฎหมายที่บังคับใช้อีกด้วย เพื่อที่จะทำให้มั่นใจยิ่งขึ้นที่ผลิตภัณฑ์จะมีการละลายตรงกับข้อกำหนดในสภาวะการเก็บรักษาที่ระบุไว้บนฉลาก สิ่งนี้เป็นสิ่งที่จำเป็นเพราะการละลายคืออัตราที่จะตัดสินการดูดซึมและชีวปริมาณออกฤทธิ์ของยาในร่างกาย
โชคร้ายที่มีบางรูปแบบของยา (dosage form) ได้มีปัญหาที่เกิดขึ้นเป็นประจำโดยมีการเปลี่ยนแปลงลักษณะการละลาย สูตรตำรับยาที่ประกอบด้วย gelatin เป็นเปลือกชั้นนอก (ตัวอย่างเช่น hard gelatin capsules และ soft gelatin capsules) เช่นเดียวกันกับยาเม็ดเคลือบน้ำตาลเป็นตัวอย่างที่รวมอยู่ในรูปแบบเดียวกัน ปัญหาที่นี้ได้มีการลงความเห็นว่าเนื่องมาจาก cross-linking ของ gelatin ซึ่งจะเกิดขึ้นตามอายุของยา เพราะแนวโน้มนี้การใช้เจลาตินในสูตรตำรับยาได้ทำให้เกิดปัญหา แต่ถึงกระนั้นวัสดุนี้ได้นิยมใช้อย่างกว้างขวางแม้จะมีความพยายามที่จะให้ใช้วัสดุอื่นแทน
สำหรับบทความนี้ได้บรรยายถึงปัญหาที่แผ่ขยายออกไปในของการลดลงของอัตราการละลายของผลิตภัณฑ์ที่มีเจลาตินเป็นส่วนประกอบและวิจารณ์ถึงการเฝ้าสังเกตผลที่เกิดขี้นทั้งในการทดลองด้วยเครื่องมือกับการทดลองในสิ่งมีชีวิต การถกเรื่องนี้รวมถึงการแนะนำตัวเจลาติน รายงานที่เกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงการละลาย หลักเคมีของการเปลี่ยนแปลง ปัจจัยที่มีผล วิธีการทดสอบที่แนะนำและรายงานถึงการแก้ปัญหา
ปัญหาของการเกิด gelatin cross-liking และการเปลี่ยนแปลงผลการทดสอบการละลาย
ปัญหาใหญ่ของสูตรตำรับยาที่มีเจลาตินคือการลดลงอย่างเห็นได้ชัดเมื่อผลิตภัณฑ์ถูกทิ้งไว้นานขึ้น เนื่องมาจากคุณสมบัติของผลิตภัณฑ์ที่มีเจลาตินในสภาวะแวดล้อมที่บีบคั้น cross-linking จะทำให้เกิดเยื่อเหนียวแผ่บานที่บางมากแข็งแกร่งคล้ายยางไม่ละลายน้ำ ซึ่งเรียกอีกอย่างว่า pellicle ตัว pellicle นี้มีบทบาทในการกีดขวางและจำกัดการปลดปล่อยตัวยา เยื่อนี้ไม่ฉีกขาดง่ายๆโดยการกวน และค่าการละลาย (Q values) ลดลงซึ่งจะลดลงจนถึงขั้นที่ยาตกมาตรฐานการละลายได้บ่อยมาก
ยาเม็ดเคลือบน้ำตาล ในยาเม็ดเคลือบน้ำตาล เจลาตินจะเป็นส่วนของ subcoat ซึ่งถูกใช้ส่วนใหญ่เป็นตัวประสาน และตัวทำให้เกิดเป็นแผ่นฟิล์ม และเป็นตัวเคลือบ ระหว่างการเคลือบชั้น subcoat สารละลายที่ใช้เคลือบจะถูกใช้สลับกับ dusting powder ซึ่งจะเคลือบลงไปบนเม็ดยาที่เป็นแก่น ขั้นตอนเหล่านี้จะก่อให้เกิดเป็นโครงสร้างที่เป็นชั้นบางหรือหนาเป็นแบบแซนวิชประกบสลับกันระหว่างตัวประสาน(binder)กับผงsubcoat ชั้นต่างๆเหล่านี้จะทำให้เม็ดเรียบมนปิดบังเหลี่ยมคมของเม็ดยาเริ่มแรกและขั้นสุดท้ายจึงมีการเคลือบสีซึ่งจะหุ้มเม็ดยาไว้ทั้งหมด
ชีวปริมาณออกฤทธิ์และพฤติกรรมทางคลีนิคของ cross-linking gelatin formulation และผลของ enzymes ในกระเพาะลำไส้ (GIT)
Johnson et al. ศึกษาชีวปริมาณออกฤทธิ์ของยา digoxin บรรจุในแคปซูลเจลาตินนิ่มซึ่งเก็บไว้ 10 เดือนที่ 37 องศาเซลเซียส แม้ว่าอัตราการละลายจะลดลง แต่ว่าอัตราการดูดซึมของยากลับไม่ลดลง คล้ายๆกันนั้น Chafetz et al. ไม่สามารถหาความสัมพันธ์ของการละลายโดยใช้เครื่องมือทดสอบการละลายกับปริมาณของยาที่มีในร่างกาย การศึกษาของเขาเหล่านี้พบว่ายา gemfibrozil capsuleที่เกิดชั้นฟิล์ม(pellicle)มีชีวสมมูลเท่ากับยาในสภาพถูกทำให้ละลายไว้แล้ว อย่างไรก็ตาม Martin et al พบว่าการทิ้งให้ยา Phenytoin capsule อยู่ในสภาพชื้นมากๆจะทำลายประสิทธิภาพของยาที่จะออกฤทธิ์ที่ตรวจได้ทางคลีนิค ต่อมา Mohamad et al. ได้รายงานถึงไม่มีการเปลี่ยนแปลงของชีวสมมูลย์ของ tetracycline capsules เมื่อเก็บไว้ 42 เดือน แม้ว่าผลการละลายจะลดลงจากการวัดด้วยเครื่องมือก็ตาม
(หมายเหตุของผู้แปล แม้ว่ายาที่มีชั้นเจลาตินหุ้มเหล่านี้จะมีการทดสอบการละลายด้วย dissolution apparatus ลดลงอย่างเห็นได้ชัด แต่ปริมาณยาที่ดูดซึมเข้าร่างกายกลับไม่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญนอกจากจะทิ้งในที่ชื้นมากจริงๆเท่านนั้น นี่แสดงให้เห็นถึงว่าแม้ยาเหล่านี้ตกมาตรฐานการละลายแต่กลับไม่สัมพันธ์กับการศึกษาในมนุษย์ดังนั้นวิธีการทดสอบการละลายจึงมีปัญหา ซึ่งข้อเท็จจริงอย่างหนึ่งคือในร่างกายมี enzyme ในขณะที่ การทดสอบการละลายก่อนที่จะมี USP 25 จะไม่มีการใช้ enzyme ช่วยเลย)
บทบาทของ enzymes ในกระเพาะลำไส้ เพราะว่าผลร้ายที่เกิดกับการละลายนี้ไม่พบจากการเฝ้าสังเกตได้จากในสิ่งมีชีวิต(in vio) ใครก็ตามก็อาจสรุปได้ว่า enzymesในกระเพาะลำไส้เป็นตัวย่อยเจลาตินที่เกิดเปลี่ยนแปลงไปเป็นเยื่อเหนียว นี่บางทีเป็นเหตุผลเดียวกับที่ก่อนปี ค.ศ. 1960 ในขณะที่ ของเหลวที่เลียนแบบในกระเพาะและของเหลวที่เลียนแบบของเหลวในลำไส้เล็กได้มีการผสม enzyme ลงไปด้วย และผลของ enzymes นี้จึงเกือบไม่มีรายงานความล้มเหลวของการละลาย
ของยาที่มี gelatin เป็นส่วนประกอบในระหว่างการเก็บรักษา นอกจากนี้ก่อนหน้านี้ได้มีรายงานบ่งชี้ว่าpepsin ใน gastric fluidทำให้ยา capsules ที่มีการละลายช้าละลายได้เร็วขึ้น และยังมีการศึกษาเพิ่มเติมโดย Murthy et al. เพื่อที่จะศึกษาอิทธิพลของ enzymes ใน dissolution media ในการทดสอบการละลายด้วยเครื่องมือของสูตรตำรับ 2 ตำรับที่เก็บไว้ในสภาพที่บีบคั้นอย่างสูง การศึกษาของเขายืนยันว่า ผลร้ายจากที่เพิ่มขึ้นจากสภาพความชื้นสูงและแสงเสมือนถูกกำจัดไปเมื่อผลิตภัณฑ์ได้รับการทดสอบโดยใช้ enzymes
การทดสอบการละลายแบบสองลำดับขั้นของเภสัชตำรับแห่งสหรัฐ USP ที่เกี่ยวข้องกับ enzymes
บนพื้นฐานของการหาการทดสอบการละลายเพื่อหาผลชีวปริมาณออกฤทธิ์ของผลิตภัณฑ์โดยการเติม GIT enzymes (pepsin หรือ pancreatin)ลงในตัวกลางที่ทดสอบการละลาย ได้มีการเรียกร้องให้มีการรวม enzymes เข้าในตัวกลางที่ใช้ทดสอบการละลายของ USP สำหรับการการหาค่าการละลาย.ที่เจาะจงใช้กับพวกผลิตภัณฑ์ที่มีเจลาติน คำแนะนำมีพื้นฐานบนตรรกที่ว่า เพราะ enzyme จะสามารถทำลายสิ่งที่กีดขวางตัวโมเลกุลของยาที่เกิดจาก cross-linked บนผนังเจลาตินแคปซูล การทดสอบเช่นนี้จะช่วยลดการเสียเวลาและค่าใช้จ่ายในการศึกษาชีวสมมูล
ตามที่ในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1993 คณะอนุกรรมการของ USP ที่ทำงานด้านการทดสอบการละลายและการหาชีวปริมาณออกฤทธิ์ (DBA) ได้เสนอให้จัดให้มีการทดสอบการละลายในขั้นที่ 2โดยใช้ตัวกลางที่มี enzyme สำหรับยาแคปซูลที่เก็บไว้นานและล้มเหลวในการผ่านมาตรฐานการทดสอบการละลายในขั้นแรก อย่างไรก็ตามในข้อเสนอนี้ได้รวมเงื่อนไขว่าไม่ควรมีหลักฐานพยานที่ว่าชีวปริมาณออกฤทธิ์ของยาแคปซูลได้เปลี่ยนแปลงลดลง ข้อเสนอนี้ได้ผ่านไปปรากฎใน Pharmacopeial
Forum ในต้นปี ค.ศ. 1994 ในเวลาไร่เรี่ยกันนั้น ได้มีการตั้งคณะทำงาน FDA's Industry Gelatin Capsule Working Group ซึ่งทาง USP ก็ได้ร่วมด้วย และทาง DBA ได้ตัดสินใจที่จะผัดผ่อนการออกระเบียบจากข้อเสนอนี้จนกว่าคณะทำงานศึกษาชีวปริมาณออกฤทธิ์-ชีวสมมูลเสร็จสิ้นสมบูรณ์ ในต้นปี ค.ศ. 1997 Pharmacopeial Forum ได้นำเสนอการทดสอบสองลำดับขั้นสำหรับเจลาตินแคปซูล ในสถานการณ์ที่สูตรตำรับล้มเหลวที่จะผ่านการทดสอบการละลายตามวิธีในเภสัชตำรับ ในตอนเริ่มต้นได้มีการเสนอให้รวมข้อกำหนดในการทำการทดสอบสอบการละลายขั้นที่สองนี้ในแต่ละ monograph ในเดือนกันยายน-ตุลาคม 1997 ได้มีการออก Pharmacopeial Form แต่ว่าได้รวม second dissolution-test medium ไว้ใน General Chapter <711> "Dissolution
